[摘要] 目的 观察建春抗癌合剂在肿瘤临床应用的有效性和安全性。方法 根据新药研究临床前试验要求，依据治疗前后自身对照原则，随机选取肺癌、宫颈癌、食管癌三类肿瘤各30例，单用建春抗癌合剂进行治疗。口服，100 ml/次，3次/d，1月为1疗程，连用3个疗程。比较观察治疗前后的肿瘤体积变化、全身一般状况（KPS）积分、生活质量（QOL）评分、血尿粪常规、心电图、肝功能、肾功能、不良反应等指标，以评价建春抗癌合剂治疗常见肿瘤的近期疗效和安全性。结果 近期总有效率为肺癌13.33%，宫颈癌40.00%，食管癌50.00%，均无1例出现病情恶化。所有患者治疗后的KPS积分和QOL评分都明显改善。治疗前后，三大常规无明显变化，而且尿血现象均消失；心、肝、肾功能无明显异常变化，未见明显不良反应发生。结论 建春抗癌合剂治疗常见肿瘤，具有可靠的有效性和安全性。

      [关键词] 建春抗癌合剂；肿瘤；治疗；有效性；安全性

      建春抗癌合剂是湘潭建春医院院长沈建春先生的系列抗肿瘤经验方之一。自1997年以来，该方即已经在临床用于晚期恶性肿瘤的治疗，取得了比较好的治疗效果。后经处方和制剂工艺的不断改进，临床疗效得以继续提高。现该方已经省药监部门审批为可供临床应用的院内制剂，并成为本院各类肿瘤患者的重要基础治疗药物；尤其是对于晚期肿瘤患者，以及西医已经放弃治疗的濒危肿瘤患者，建春抗癌合剂的应用更是其主要治疗手段，而且都显示了不同程度的临床效应。为系统观察该方治疗常见恶性肿瘤的临床疗效和安全性，我们进行了经严格设计的临床前研究。现将研究资料简要总结如下。

      1. 材料与方法

      1.1 研究方法

      本研究观察建春抗癌合剂对肺癌、宫颈癌、食管癌三类疾病的治疗效应和安全性。按照药品注册管理办法关于临床前试验的有关规定，每一疾病要求观察病例数均为30例，总观察病例数为90例。所有病例均为住院治疗患者，根据随机原则选取病例，各类肿瘤患者均分别按照其入院先后顺序进行编号，采用治疗前后自身对照法设计。

      1.2 临床资料

      1.2.1 观察对象

       ⑴ 肺癌组患者中男性15例，女性15例；年龄最小33岁，最大67岁，平均（53.00±9.55）岁；病理类型为肺鳞癌20例，肺腺癌10例；临床分期Ⅰ期4例（4/30，13.33%），Ⅱ期2例（2/30，6.67%），Ⅲ期14例（14/30，46.67%），Ⅳ期10例（10/30，33.33%）；伴有淋巴结转移19例（19/30，63.33%），伴有远处转移11例（11/30，36.67%）。

⑵ 宫颈癌组均为女性患者，年龄最小29岁，最大66岁，平均（49.43±11.05）岁；病理类型均为鳞癌，包括低分化鳞癌9例，中分化鳞癌6例，中低分化鳞癌15例；临床分期Ⅰ期3例（3/30，10.00%），Ⅱ期7例（7/30，23.33%），Ⅲ期8例（8/30，26.67%），Ⅳ期12例（12/30，40.00%）；伴有淋巴结转移8例（8/30，26.67%），伴有远处转移5例（5/30，16.67%）。

⑶ 食管癌组患者中男性25例，女性5例；年龄最小42岁，最大70岁，平均（55.72±7.35）岁；病理类型均为鳞癌，包括低分化鳞癌4例，中分化鳞癌13例，高分化鳞癌6例，中低分化鳞癌3例，高中分化鳞癌4例；临床分期为Ⅱ期23例（23/30，76.67%），Ⅲ期4例（4/30，13.33%），Ⅳ期3例（3/30，10.00%）；伴有淋巴结转移4例（4/30，13.33%），伴有远处转移3例（3/30，10.00%）。

      1.2.2 诊断标准  根据中国抗癌协会编《新编常见恶性肿瘤诊治规范》(1)和孙燕主编《内科肿瘤学》(2)制定诊断标准。

      ⑴ 肺癌

      ① 病史：长期吸烟史。

      ② 症状：咳嗽，咯血或痰中带血，胸痛，气急，发热。

      ③ 影象学检查：X线胸片、CT、MRI检查显示肿块阴影。

      ④ 纤维支气管镜检查：发现肿物。

      ⑤ 免疫学与血清学检查：血清唾液酸）＞70 mg/dL，血清癌胚抗原（CEA）＞10 μg/Ml，血清电泳致缓因子，血清肌酸激酶（CKBB）同工酶，血清铁蛋白。

      ⑥ 细胞学检查：包括脱落细胞学与针吸细胞学。脱落细胞学标本可以来源于痰液、纤支镜刷片、支气管吸出液及灌洗液；针吸细胞学标本可以来源于支气管黏膜下穿刺、经胸壁肺穿刺、淋巴结穿刺、皮下肿块穿刺、胸腔积液穿刺、心包积液穿刺等。

      ⑦ 病理组织学检查：标本可以来源于纤维支气管镜活检、开胸切除活检。同时，常规切片HE染色不易辨清组织学类型时，可行免疫组织化学染色检查。

      ⑵ 宫颈癌

      ① 病史：包括个人病史和家族史。

      ② 症状：不规则阴道流血，尤其是绝经后妇女的阴道流血。

      ③ 常规双合诊及三合诊：检查子宫颈情况，了解外阴、阴道、宫体、宫旁、盆腔淋巴结及直肠、膀胱等部位的浸润及范围，以确定临床分期。

      ④ 子宫颈细胞学检查：为首选的筛查方法，简便易行，早期诊断的阳性率达90%左右。标本来源于子宫颈刷取物涂片，最好同时取宫颈和宫颈管细胞的双份涂片法及重复多次涂片。

      ⑤ 内镜检查：主要是阴道镜检查，可以发现肿物并进行活检。

      ⑥ 肿瘤固有荧光诊断法：用于定位活检或普查筛选。

      ⑦ B超检查：包括经腹壁B超检查和超声切面显像诊断。

      ⑧ X线平片与造影、CT及MRI检查：有助于确定病变范围和临床分期。

      ⑨ 病理组织学检查：为最后确诊的依据。

      ⑶ 食管癌

      ① 病史：主要是早期不典型性相关症状发展经历。

      ② 症状：咽部不适或异物梗塞感、吞咽梗阻感、程度不等的胸骨后疼痛等。

      ③ 食管钡餐照片检查：可以发现充盈缺损，通过障碍等表现。

      ④ 食管拉网脱落细胞学检查

      ⑤ 食管内镜检查：主要是电子纤维食管镜检查，能够清晰地显示病变情况。

      ⑥ 食管腔内超声显象（EUS）：可以辨别病变浸润食管组织的深度层面、周围组织侵犯情况、区域淋巴结转移情况等。

      ⑦ 电视胸腔镜（VATS）检查：可以在直视下清楚地观察癌肿与周围脏器的关系。

      ⑧ 食管CT检查。

      ⑨ 病理组织学检查。

      1.2.3 纳入与排除标准

      ⑴ 纳入标准 

      ① 各组病例分别符合肺癌、宫颈癌、食管癌的诊断标准，属于单一性原发癌。

      ② 年龄在18~70岁之间，宫颈癌患者为女性，肺癌、食管癌患者男女不限。

      ③ 一般体质状况尚未达到衰竭状态。

      ④ 病情符合手术治疗及/或放射治疗标准，而患者却坚决拒绝手术与放射治疗者。

      ⑤ 知情同意，志愿受试。获得知情同意书过程应符合GCP规定。

      ⑵ 排除标准 

      ① 患者要求手术治疗及/或放射治疗而且病情适合该类治疗者。

      ② 多原发癌患者。

      ③ 伴有心、肝、肺、肾等重要脏器功能严重受损或衰竭者，或伴有全身、重要器官严重感染者。

      ④ 孕妇、哺乳期妇女。

      ⑤ 伴有糖尿病的患者。

      ⑥ 由于智力或行为障碍而不能给予充分知情同意者。

      ⑦ 怀疑或确有酒精、药物滥用病史者。

      ⑧ 由于某些特殊原因而容易造成失访的患者。

      ⑨ 过敏体质患者，如存在对两种或以上药物或食物过敏史者，或已知对本药成分过敏者。

      ⑩ 正在参加其他药物临床试验的患者。

      1.3 治疗方法

      单用建春抗癌合剂进行治疗。口服，每次100 mL，每日3次。1月为1疗程，连用3个疗程。

      1.4 观察指标与观察方法

      1.4.1 疗效指标  由症状、体征（包括专科物理检查所见）、病情程度，影象学指标，内镜检查指标，其它特殊检查指标（如血清学指标、免疫功能指标等），KPS积分和QOL评分组成。疗效判定标准根据孙燕主编《内科肿瘤学》(2)制定。

       ⑴ 可测量的病变

       ① 显效(CR)：可见的病变完全消失，持续时间超过1个月。

      ② 有效(PR)：肿块缩小50%以上，时间不少于4周。测量可以采用双径测量或单径测量。

      A. 双径测量  ①单个病变-肿瘤面积（指肿块两个最垂径的乘积）缩小≥50%；②多个病变-多个肿块两最大垂径乘积之和减少50%以上。

      B. 单径测量  线状肿块测得数值减少50%以上。

      ③ 无变化(NR)：肿块缩小不及50%或增大未超过25%。

      ④ 进展(PD)：一个或多个病变增大25%以上，或出现新病变。

      ⑵ 不可测量的病变（可估价的病变）

      ① 显效(CR)：所有症状、体征完全消失至少4周。

      ② 有效(PR)：肿瘤大小估计减少≥50%至少4周。

      ③ 无变化(NR)： 病情无明显变化至少4周，肿瘤大小估计增大不到25%，减少不足50%。

      ④ 进展(PD)：新病灶出现，或原有病变估计增大≥25%。

      ⑶ 骨转移

      ① 显效(CR)：X线及骨扫描等检查证实，原有病变完全消失，维持时间至少4周。

      ② 有效(PR)：溶骨性病灶部分缩小，钙化或骨病变密度减低，维持时间至少4周。

      ③ 无变化(NR)：病变无明显变化。由于骨病变往往变化缓慢，判定NC至少应在开始治疗的第8周后。

      ④ 进展(PD)：原有病灶扩大及/或新病灶出现。

      ⑷ 缓解时间

      ① 完全缓解(CR)：自开始判定CR起至肿瘤开始出现复发的时间。

      ② 部分缓解(PR)：自开始判定PR起至肿瘤两径乘积增大到治疗前1/2以上时的时间。

      ⑸ 生存时间  从开始治疗到死亡的时间，或末次随诊时间（注明是否仍生存）。 

      ⑹ 无病生存时间  CR患者从开始治疗至开始复发或死亡的时间（未取得CR者无此项指标）。

      CR（complete response）为完全缓解，PR（partial response）为部分缓解，NR（no change）为无变化，PD（progressive disease）表示病变继续进展。

      判断为PR时，病人应无新病变出现，任何病变无进展。骨折、压缩性骨折及其愈合情况不作为评价骨转移疗效的单一指标。

      ⑺ 患者一般状况记分标准（Kamofsky, KPS）

      A. 正常，无症状及体征                                    100

      B. 能进行正常活动，有轻微症状及体征                   90

      C. 勉强可进行正常活动，有一些症状或体征              80

      D. 生活可自理，但不能维持正常生活或工作              70

      E. 有时需人扶助，但大多数时间可自理                    60

      F. 常需人照料                                                 50

      G. 生活不能自理，需特别照顾                              40

      H. 生活严重不能自理                                         30

      I. 病重，需住院积极支持治疗                               20

      J. 病危，临近死亡                                            10

      K. 死亡                                                          0

　　⑻ 观察对象的生活质量评分（QOL），圆圈内为实际得分。

　　① 生活质量分级指标评分标准

　　A. 食欲：①几乎不能进食；②食量＜正常的1/2；③食量为正常的1/2；④食量略少；⑤食量正常。

　　B. 精神：①很差；②较差；③有影响，但时好时坏；④尚好；⑤正常，与病前相同。

　　C. 睡眠：①难入睡；②睡眠很差；③睡眠差；④睡眠略差；⑤大致正常。

　　D. 疲乏：①经常疲乏；②自觉无力；③轻度疲乏；④有时轻度疲乏；⑤无疲乏感。

　　E. 疼痛：①剧烈疼痛伴被动体位，或事前疼痛时间超过6个月；②重度疼痛；③中度疼痛；④轻度疼痛；⑤无痛。

　　F. 家庭理解与配合：①完全不理解；②差；③一般；④家庭理解及照顾较好；⑤好。

　　G. 同事的理解与配合（包括领导）：①全不理解，无人照顾；②差；③一般；④少数人理解关照；⑤多数人理解关照。

　　H. 自身对癌症的认识：①失望，全不配合；②不安，勉强配合；③不安，配合一般；④不安，但能较好配合；⑤乐观，有信心。

　　I. 对治疗的态度：①对治疗不抱希望；②对治疗半信半疑；③希望看到疗效，又怕有副作用；④希望看到疗效，尚能配合；⑤有信心，积极配合。

　　J. 日常生活：①卧床；②能活动，多半时间需卧床；③能活动，有时卧床；

④正常活动，不能工作；⑤正常活动工作。

　　K. 治疗的副作用：①严重影响日常生活；②影响日常生活；③经对症治疗后可以不影响日常生活；④未用对症治疗基本不影响日常生活；⑤不影响日常生活。

　　L. 面部表情：①极度痛苦表情；②明显痛苦表情；③痛苦表情；④轻微不适表情；⑤正常表情。

　　② 生活质量分级标准：生活质量满分为60分。生活质量极差者＜20分，差为21~ 30分，一般为31~ 40分，较好为41~ 50分，良好为51~ 60分。

　　1.4.2 安全性评估指标及其评价

   　⑴ 安全性评估指标

　　　　① 血、尿常规，大便常规。

　　　　② 心电图，肝功能（ALT），肾功能（BUN、Cr）

　　　　③ 不良事件类型、程度、发生率。

　　⑵ 安全性评价  根据上述安全性指标检测结果及患者的不良反应程度进行安全性的综合评价。

　　　1.4.3 不良事件轻重程度判断标准

　　　　⑴ 轻度 受试者可忍受，不影响治疗，不需特别处理，对受试者康复无影响。

　　　　⑵ 中度 受试者难以忍受，需要撤药终止试验或进行特殊处理，对受试者康复有直接影响。

　　　　⑶ 重度 危及受试者生命，致死或致残，需立即撤药或进行紧急处理。

       1.5 统计学方法

       采用配对t检验和秩和检验，利用统计软件包SPSS12.0进行统计分析。

       2. 结果

       2.1 根据肿瘤消退情况判定的近期疗效

      2.1.1 肺癌 CR 1例，PR 3例，NR 26例，PD 0例，近期总有效率13.33%，近期恶化率为0。

      2.1.2 宫颈癌 CR 3例，PR 9例，NR 18例，PD 0例，近期总有效率40.00%，近期恶化率为0。

      2.1.3 食管癌 CR 3例，PR 12例，NR 15例，PD 0例，近期总有效率50.00%，近期恶化率为0。

      2.2 治疗前后患者一般状况（KPS）比较

      经为期3个月的治疗后，3组所有患者的KPS积分都显示了不同程度的提高，无1例患者出现积分下降。治疗前后的KPS积分比较见（表1）。

      2.3 治疗前后患者生活质量（QOL）比较

      经为期3个月的治疗后，3组所有患者的QOL评估结果都显示了不同程度的积分提高，无1例患者出现积分下降。治疗前后的QOL积分比较见（表2）。

      2.4 治疗前后患者的血常规检查结果比较

      在为期3个月的治疗期间及治疗结束后，所有患者均未出现明显的血常规异常变化。见表3，4，5。

      2.5 治疗前后患者的小便常规检查结果比较

      各组患者中，治疗开始前都有部分患者存在血尿。经过为期3个月的治疗后，所有患者的血尿都全部消失。见表6。

       2.6 治疗前后患者的大便常规检查比较   

       治疗前后大便常规无明显异常改变发生。

      2.7 治疗前后患者的肝肾功能检查结果比较

      在为期3个月的治疗期间及治疗结束后，所有患者均未出现明显的肝肾功能损害。见表7，8。

      2.8 治疗前后患者的心脏情况比较

      经过为期3个月的治疗后，与治疗前相比，所有患者的心脏功能状况都未出现明显的恶化改变，部分患者的心脏功能还出现了较大程度的改善。

      2.9 建春抗癌合剂的安全性评价

      在为期3个月的治疗期间及治疗结束后，所有患者均未出现明显的不良反应事件，未观察到任何明显的毒副反应表现，没有1例患者因为治疗药物的毒副作用而停药，均按计划完成了全部治疗计划。

      3. 讨论

      直接根据肿瘤体积消退情况判定本组患者的近期疗效，肺癌总有效率13.33%，近期恶化率为0；宫颈癌总有效率40.00%，近期恶化率为0；食管癌总有效率50.00%，近期恶化率为0；全组患者总有效率为34.44%，无1例患者出现病情恶化。结合本组病例入院时的病情程度分析，肺癌患者中临床分期Ⅰ期4例（4/30，13.33%），Ⅱ期2例（2/30，6.67%），Ⅲ期14例（14/30，46.67%），Ⅳ期10例（10/30，33.33%），晚期患者为24例（占80.00%）；伴有淋巴结转移19例（63.33%），伴有远处转移11例（36.67%）。宫颈癌患者中，临床分期Ⅰ期3例（3/30，10.00%），Ⅱ期7例（7/30，23.33%），Ⅲ期8例（8/30，26.67%），Ⅳ期12例（12/30，40.00%），晚期患者为20例（占66.67%）；伴有淋巴结转移8例（26.67%）；伴有远处转移5例（16.67%）。肺癌和宫颈癌患者的病情都比较严重。虽然食管癌患者的病情相对较轻，其中临床分期为Ⅱ期23例（23/30，76.67%），Ⅲ期4例（4/30，13.33%），Ⅳ期3例（3/30，10.00%），晚期患者仅为7例（占23.33%），但却没有在Ⅰ期即到医院就诊的患者，而且存在转移的患者也并不少，伴淋巴结转移4例（13.33%），伴远处转移3例（10.00%）。由此可见，作为一种纯粹的中药口服抗癌制剂，建春抗癌合剂治疗肺癌、宫颈癌和食管癌的近期疗效应该是可以基本肯定的，只是其远期疗效尚待进一步考察确定。

      一般认为，中医药抗癌的优势主要体现于改善患者全身状况，提高生活质量，延长生存期，延缓局部复发和远处转移发生的时间。因此，许多患者是处于带瘤生存而疾病痛苦得以有效控制的状态。从本组病例看，建春抗癌合剂的这类效应也是十分明显的。如表1所示，所有患者的KPS积分在治疗结束时都明显提高，无1例表现全身一般状况恶化。又如表2所示，治疗结束时的积分与治疗开始前比较，所有患者的QOL也同样出现了明显的升高，无1例表现积分下降。结果说明，建春抗癌合剂在改善患者全身状况和提高生活质量方面的作用也是十分有效的。从本组数据上分析，这种效应应该是建立在患者原发疾病的有效控制基础上的，因而其对KPS和QOL积分的改善作用更为有效和持久。

在治疗过程中，部分患者入院时所存在的血尿症状都得到了有效控制，无1例继续出现血尿。结果进一步表明，建春抗癌合剂的治疗效用是明显的。

      在整个治疗过程中，接受建春抗癌合剂治疗的本组所有患者均未出现明显的毒副反应。不仅没有出现任何明显的自觉不良症状，心电图检查、胸腹X线检查、相关脏器B超检查也未出现任何明显异常改变。虽然患者的肝肾功能检查结果都表现了某种程度的波动，但是都保持在正常波动范围，治疗前后的各项相关数值均数仍然维持在正常值以内，变化不具有显著性差异。其中，只有肺癌组患者的BUN波动范围达到了显著性水准（见表2，治疗前为3.91±1.48，治疗后为4.54±1.47，P=0.022），但其均值仍然在正常值以内。因此，应该可以肯定，临床应用建春抗癌合剂是安全的。

      建春抗癌合剂临床应用安全有效的基础，在于其特殊的药效机理。关于建春抗癌合剂的药理机制，我们的研究工作表明，除了中药对于患者全身状况和免疫机能的有效改善这一传统机制外，实验研究结果初步显示，该方对于肿瘤细胞的直接影响具有双重效应，包括有效的细胞毒作用和强力的细胞凋亡诱导作用（3，4），可能是通过影响瘤细胞的细胞周期和DNA的合成机制而发挥效力的。因此，本制剂的抗肿瘤效用具有可靠的药效学基础，因而临床发展前景广阔。

      4. 结论

      建春抗癌合剂可以安全有效地治疗肺癌、宫颈癌和食管癌，具有缓解症状快、提高患者生存质量明显的药效特点，并且能够对肿瘤本身产生较好的抑制效应。

参考文献

      (1) 中国抗癌协会编. 新编常见恶性肿瘤诊治规范(合订本).中国协和医科大学出版社，第一版,北京. 1999:115~836.

      (2) 孙燕主编. 内科肿瘤学. 人民卫生出版社,第一版,北京. 2005:522~673.

      (3) 田道法，沈建春，何迎春，等. 建春抗癌方提取物纳米制剂对宫颈癌HeLa细胞杀伤动力学研究. 中华中西医临床杂志，2004；4（1）：40~42.

       ⑷ 何迎春，田道法，沈建春，等. 建春抗癌方提取物纳米制剂作用后的HeLa细胞流式细胞仪检测. 湘杏现代论丛——2004湖南中医药现代化博览会论文集。第一版，中医古籍出版.